كان هناك جدل كبير في السنوات الحديثة ،فيما اذا كان الزئبق احد العوامل المسببة للاصابة بمرض التوحد المنتشر في العالم في الوقت الحالي. وبما ان المسائل القانونية والعلمية لن تحسم في الوقت الحاضر، الا ان هناك العديد من الاطفال المصابين بالتوحد والذين بحاجة للمساعدة الآن .
§ لقد قام معهد ابحاث التوحد بتقييم مختلف اشكال العلاج الطبي الحيوي للتوحد منذ عام 1967. وكان احد المناهج المتبعة جعل الاهالي يقومون بتقيم مدى فاعلية كل اسلوب من اساليب العلاج المستخدمة مع اطفالهم .استجاب اكثر من 23 الف شخص من الاهالي للتقييم الذي وضعه المعهد. تم تقييم فاعلية 77 تدخل طبي حيوي من قبل الاهل انظر
§ حصل بحث ازالة سمية الزئبق نسبة تصويت اعلى من اي دواء، اومكمل غذائي، او حمية غذائية خاصة . حيث ان 73% من الاهالي قيموه على انه برنامج مفيد(فعال). كانت الحمية الغذائية الخاصة
( حمية خالية من مادتي الغلوتايين / الكازايين) في المرتبة الثانية حيث صوت 63% من الاهالي على فاعليتها. ولا يجب تجاهل مثل هذه النتائج المذهلة والمشجعة .
§ لقد قامت جمعية ابحاث التوحد بعقد اول هيئة(لجنة) لمناقشة بحث ابطال سمية الزئبق في شهر 2/2001 في دالاس/تكساس . استجابة للحاجة الملحة الى معلومات عن افضل طريقة لعلاج سمية الزئبق .وتم نشر النتائج المجمع عليها في تقرير في شهر 5/2001 وانتشرت النسخة المطبوعة منها بشكل واسع، كما تم نشرها في موقع المعهد الالكتروني
§ وتم عقد ثاني هيئة في لوس انجلوس في شهر9/2004 لمناقشة النتائج الجديدة في تكنولوجيا ابطال السمية .وصدر تقرير لابراج النتائج التي توصلت اليها اللجنة.
الخيارات المطروحة لعلاج التسمم بالزئبق/المعادن في التوحد واعاقات النمو المرتبطة به
§ الهدف:
§ خلال السنوات العديدة الماضية، كان هناك تزايد في الادلة السريرية والعلمية بان معظم الاطفال المصابين بالتوحد يعانون من تسمم بالزئبق / المعادن ، اضف الى ذلك، ان هناك كثير من التقارير من قبل الاطباء والاهالي تبين بان ازالة مادة الزئبق والمعادن السامة الاخرى مفيدة جدا للاطفال المصابين بالتوحد، وفي بعض الاحيان تؤدي الى انخفاض كبير في اعراض التوحد.
§ هناك مجموعة واسعة من عوامل ازالة السمية والبروتوكولات التي استخدمت لعلاج هذه المشكلة ، والهدف من هذه الورقة(البحث) مناقشة مزايا وعيوب مختلف العلاجات المتوفرة. عموما ،هناك اتفاق في الآراء على أن إزالة الزئبق وغيرها من المعادن السامة هي واحدة من أكثر الوسائل فائدة لعلاج مرض التوحد والاضطرابات المرتبطة به. ومع ان العلاجات المتاحة حاليا ً فعالة الا ان الحاجة الى مزيد من الابحاث تبقى مستمرة،وان هذا التقرير يقدم مبادىء توجيهية عامة لاتوصيات محددة.
ادلة على تسمم الاطفال المصابين بالتوحد بالزئبق:
الكثير من الأطفال المصابين بالتوحد يعانون من بالزئبق توجد أدلة تثبت أن باختصار، تبين الادلة ان اطفال التوحد لديهم انخفاض في نسب مادتي الغلوتاثيون والسيستين التي تعتبر الطريق الرئيسي لطرح المعادن السامة مثل الزئبق.
بالاضافة الى ان الاستخدام المفرط للمضادات الحيوية(المتناولة عبر الفم)من قبل بعض الاطفال يؤدي الى تثبيط التخلص من الزئبق في الجسم ونظرا لقدرتهم المحدودة على التخلص من الزئبق فقد وجد ان مستواه متدني في شعر الاطفال(انسجة افرازية) ، وبالمقابل مستواه عالي في الاسنان،ويتم التخلص منه(افرازه) بشكل كبير عند اعطاء الاطفال dimercaposuccinic مقارنة بالأدوية الأخرى.
ان اعراض مرض التوحد تتوافق مع السمية بالزئبق. و الدراسات الوبائية مختلطة ولكن العديد من الدراسات المنشورة تظهر صلة قويةبين التوحد ومادة الثيميروسال (دواء مضاد للبكتيريا / الفطريات) المستخدمة في اللقاحات. عموما ، يبدو أن معظم الأطفال المصابين بالتوحد يعانون من التسمم بالزئبق ، ويحتمل أن يستفيدوا من العلاج المستخدم لازالة السمية. انظر ملحق الكتاب لمزيد من التفاصيل حول التسمم بالزئبق ، وانظر ملحق الكتاب ب لمزيد من التفاصيل عن الادلة القوية لتسمم اطفال التوحد بمادة الزئبق. بالضافة الى ذلك تم توثيق نوعين مختلفين من الحموض النووية (الفبريلين / الكروماتين) على انهااهداف لمثل هذه المعادن مما يؤدي الى انتاج اجسام مضادة ذاتية داخل الجسم البشري، وبناء على هذه النتائج فانه من الممكن قياس الاجسام المضادة للزئبق والبروتينات التي ترتبط بها (الكروماتين / الفبريلين) وذلك بتعريض الجسم الكيميائي للمعادن.
§ اختبار(فحص) سمية الزئبق/المعادن :
هناك العديد من الفحوص التي يمكن استخدامها لاختبار سمية الزئبق ونعتقد ان اختبارات الحث (التحفيز) لاجسام المضادة هي افضل الطرق.ولكن في بعض الاحيان هناك الحاجة الى تكرار علاج ازالة السمية قبل ان يحدث الافراز بشكل فعال .بشكل عام فان الدم ،الشعر، البول تعتبر وسائل غير جيدة لاختبار تعرض الاطفال الرضع للزئبق.عندما نعتقد ان التعرض الرئيسي قد حدث.الطرق الأخرى التي يمكن اختبار سمية الزئبق بها واردة في ملحق الكتاب ج.
§ الدم
معظم الأطباء تستخدمه لاختبار وجود الرصاص في الدم معظم التعرض للرصاص يكون بالتعرض المستمر له ولهذا فان هذه طريقة معقولة لاختباروجوده،على الرغم من ان الرصاص له نصف عمر قصيرة في الدم. ولذلك فان هذه الطريقة تعتبر غير جيدة اذا تم التعرض لهذه المادة في الماضي نظرا لان الزئبق والمعادن الثقيلة الاخرى لها نصف عمر قصيرة (اسابيع) في الدم.
§ الشعر والبول
يعتبر الشعر والبول مقاييس إفراز الجسم للمعادن السامة، والتي تتاثر بالاعباءالملقاة على الجسم / مستويات مادة الغلوتاثيون في الجسم (التي تسيطر على افراز السموم من الجسم)، الشعر ينمو بمعدل 1 بوصة من 1-2 شهر،ولذلك فان طول الشعرة يحدد ما هي الفترة الزمنية فوق المتوسط.
البول هو مقياس للتعرض الحديث للسموم، عادة خلال الايام القليلة الماضية، غالبا مستوى مادة الغلوتاثيون يكون منخفض في التوحد مما يؤدي إلى انخفاض القدرةعلى الإفراز ، وبالتالي يزداد العبء الملقى على الجسم، في الواقع العملي فان الشعر والبول تعتبر وسائل غير جيدة لفحص التسمم بالزئبق / المعادن في التوحد
§ تجارب التحفيز
ان اقوى الوسائل لفحص سمية الزئبق/المعادن هو استخدام عوامل ازالة السموم،تليها مجموعة من فحوص البول أو البراز ويتوقف ذلك على طريقة الإفراز.
§ و هذا الاختبار يخبرك حقيقتين هامتين:
ان المعدن موجود في الجسم.
ان العوامل المستخدمة لها القدرة على ازالته من الجسم.
يوجد عائق رئيسي لهذه التجارب وهو ان المرجع لفحص البول او البراز يتضمن بشكل عام مقارنة مع الاشخاص الذين لا يتناولون عوامل ازالة السمية لذلك حتى الشخص العادي سيحصل على نتائج عالية وهكذا ، فان ذوي الخبرة وأطباء العيادات يحتاجون إلى تحليل النتائج بعناية (هناك استثناء واحد هو اختبارdmsaللاطفال والذي يعطي بيانات محدودة أنظر أدناه). وثمة عائق آخر هو أن الجرعات المنخفضة من عوامل ازالة السمية قد تؤدي الى فشل زيادة الافراز بشكل فعال العملية ليست واضحة ولكن يبدو أن الجزء الأول من الجرعة يمكن ابطال مفعوله من قبل الجسم لذلك قد تكون هناك الحاجة لرفع الجرعات من اجل تحفيز التجربة مقابل العلاج على المدى الطويل.احد تعقيدات هذا الاختبار هو ان عامل ازالة السموم قد يفضل الارتباط بمعدن واحد فقط لذلك فان طرح هذا المعدن من الجسم قد يخفي وجود معادن اخرى.
يمكن ان يرتبط الزئبق بانسجة الجسم بشكل وثيق، وقد لا تتم ازالته من الجسم قبل ازالة كميات كبيرة من المعادن السامة الاخرى. ويقترح جمع عينات بول كقاعدة تليها تحفيز عينة في اليوم التالي في نفس الوقت من اليوم،وهذا يسمح لنا المقارنة بشكل مباشر بين البول المحفز و غير المحفز، والمقارنة بالبول غير المحفز سيكشف اذا كان لدى الشخص مستويات غير طبيعية من الكرياتنيين.بماان الفحص يعطي نسبة السموم الى الكرياتنيين في التقرير. ان وجود الكرياتنيين في بول اطفال التوحد يعتبر شيء هامشي،وانخفاض مستواه قد يؤدي الى انحراف نتائج تحليل البول لتظهر بمستويات اعلى لذلك يجب ملاحظة مستوى الكرياتنين ان وجد عند ظهور نتائج التحليل المخبرية.
§ بعض تجارب التحفيز(الاستفزاز) النموذجية تشمل ما يلي
§ Dmsa عبر الفم (posuccinic acid) 9 جرع:
الجرعة10ملغ/كلغ – 3مرات يوميا- لمدة 3 ايام، قبل اعطاء الجرعة الاخيرة افرغ المثانة، ثم جمع كل البول لمدة 8-10 ساعات، لهذا الفحص فائدة وهي ان برادستريت اسست مدى مرجعي للاطفال النموذجيين،استنادا الى الدراسة التي قارنت بين 18 طفل نموذجي و221 طفل مصاب بالتوحد، مستخدمين نتائج الاطباءالمخبرية، افادت التقارير بلغت 1.29+/1.54-ميكروغرام زئبق / غرام كرياتنين، 15.0+/9- ميكروغرام رصاص / غرام كرياتنين، و .46 ميكروغرام كادميوم /غرام كرياتنين في الاطفال المطعمين باسيد ديميركابتوسوسينك ، كان معدل افراز الزئبق بالمتوسط اعلى 3 مرات لدى اطفال التوحد
§ Dmsa شرجي (Dimercaptosuccinic acid) (جرعة واحدة):مليغرام/كغ من وزن الجسم،كجرعة واحدة باستخدام قرص منهاويتم جمع البول مع بداية صباح اليوم التالي من المقعدة الخاصة واثناء الليل باستخدام اكياس البول للاطفال. ومدة جمع البول تتراوح بين12-24 ساعة بناء على رغبة الطبيب والعائلة.
§ Dmsa شرجي (Dimercaptosuccinic acid) (جرعة واحدة):
25مليغرام/كغ من وزن الجسم،كجرعة واحدة باستخدام قرص منهاويتم جمع البول مع بداية صباح اليوم التالي من المقعدة الخاصة واثناء الليل باستخدام اكياس البول للاطفال. ومدة جمع البول تتراوح بين12-24 ساعة بناء على رغبة الطبيب والعائلة.
§ اختبار الأجسام المضادة ضد المعادن والبروتينات التي ترتبط بها:
§ من المعروف في حقل علم المناعةان المعادن تستطيع الارتباط ببعض الاحماض الامينية وتحولها الى مولدات مضادة، تقوم المعادن اما باكسدة البروتينات او تحولها الى مركب بروتين-معدن كلابي مستقر.عن طريق الارتباط باكثر من نقطة في العديد من سلاسل الاحماض الامينية فيها،باءا على هذه التفاعلات الكيميائية، فان المعادن تستقر لسنوات داخل الجسم، وتقوم باستمرار بتنشيط خلايا تي( احد انواع كريات الدم البيضاء)وذلك بتغيير ذاتي للبروتين . هذه التغييرات التي تحدث للبروتين من المعادن او العوامل الكيميائية الاخرى قد تؤدي الى انتاج الاجسام المضادة((IgG, IgM, IgA لتهاجم المواد الكيميائية التالية: الزئبق/كوبلت/النيكل، كما تهاجم بعض البروتينات مثل الهيموغلوبين/الالبومين، ان اكتشاف وجود هذه الاجسام المضادة يعتبر مؤشر الى تعرض الجسم المزمن لكميات قليلة من المعادن الثقيلة من البيئة المحيطة ووجود استجابة مناعية محتملة من الجسم لهذه المعادن.
§ بناءا على هذه النتائج يمكن قياس الاجسام المضادة للزئبق، والبروتينات المرتبطة به للاشخاص المتعريضين لهذه المعادن السامة.
الاجسام المضادة للزئبق،الفبريلين والكروماتين تحدث في5-10% من المسيطرين,و30-50%للاطفال المصابين بالتوحد،عادة نحتاج0.5 مل من المصل لاجراء الفحوصات اللازمة للاجسام المضادة للزئبق،الفبريلين،الكروماتيين،مختبر واحد يقوم بهذه (www.immune-sci-lab.com)الفحوص هو مختبر علوم المناعة.
§ مرحلة ما قبل العلاج:
1) الحد من التعرض للمعادن السامة(الثقيلة): بما ان الهدف من العلاج هو طرح المعادن من الجسم ،فمن المهم اولا الحد من التعرض لمثل هذه المعادن باكبر قدر ممكن. وهذا يتضمن:
v تجنب استخدام مزيج الزئبق/الفضة في الاسنان والتي تعتبر المصدر الرئيسي للزئبق عند معظم الامريكين،واذا كان الطفل يستخدم مثل هذا المزيج قد تكون هناك حاجة إلى إزالته بعناية قبل بداية العلاج،والازالة يجب ان تتم على يد طبيب اسنان متمرس في الازالة الامنة لهذه المادةوذلك باستخدام اجهزة شفط عالية وغيرها من اجراءات السلامة وحتى هذه التدابير يمكن أن تؤدي إلى زيادة مؤقتة في التعرض للزئبق.
v تجنب بعض انواع الأسماك والمحار : خصوصاالأسماك الكبيرة (القرش ،وسمكة السيف، والتونة) ، التي تحتوي أعلى نسبة من الزئبق.مسموح تناول السمك المصفى من الزيت،والذي يحتوي على الاحماض الدهنية الاساسية ولا يحتوي على كميات كبيرة من الزئبق.اكثر الزيوت امانا هي التي تم اختبار وجود كلور ثنائي متععد الفينيل فيها وغيرها من السموم الذائبة في الدهون.
v المياه النقية:التي قامت شركة المياه المحلية باختبارها،او تم استخدام الضغط الاسموزي العكسي في تنقيتها من المعادن السامة وللاسف المعادن الاساسيةايضا
v الأغذية العضوية:يفضل غسل الفواكه والخضراوات قبل تناولها
v استخدامالادوية المضادة الخالية من اللقاحات.
2) الوضع التغذوي : يجب زيادة كمية الفيتامينات/المعادن/بعض الاحماض الامينية المعطاة للاطفالالمصابين بالتوحد، وخصوصا فيتامين ج وفيتامين ه وفيتامين B6 والزنك ، والسيلنيوم بالاضافة الى طيف واسع من مكملات المعادن/الفيتامينات.
يجب الاهتمام بالزنك لانه عادة ما يكون قليل في التوحد.كماستكون هناك الحاجة لاعطاء بعض المعادن الاساسية وذلك لان بعض عوامل ازالة السموم قد تطرحها من الجسم، يجب استخدام علاج مضادات الاكسدة للتقليل من عمليات الاكسدة ورفع مستويات الغلوثايين.ويجب تجنب اعطاء النحاس لانه عادة مايكون مرتفع في معظم الحالات، سيكون هناك تفصيل اكثر عن المكملات الغذائيةفي وقت لاحق في هذا التقرير،وايضا ضمن خيارات التقييم الطبي الحيوي لاطفال التوحد من قبل بانج بورن وباركر
3) الغلوثايون: للغلوثايون الكثير من الادوار المهمة في الجسم البشري،من ضمنها الارتباط بالمعادن السامة والقضاء عليها،ان نسبة الغلوثايون في البلازما عادة ما تكون اقل بنسبة50% عند اطفال التوحد،لذلك من المهم تعديل نسبه قبل البدء بالعلاج.والا سيكون العلاج حل غير جذري لهذهالمشكلة.يعد ارتفاع مستوى الغلوثايين داخل الخلية امر طبيعي،لذلك يفضل قياس مستواه داخل كريات الدم الحمراء،ويمكن رفع مستوى الغلوثاييين بعدة طرق: اعطاءه عبر الجلد،او تحت الجلد،اوعبر الوريد،اشكال جديدة من الليبوسوتيكال(احد انواع الغلوثايين) قد تبدو واعدة،ومن غير المعروف ان اعطاء الغلوثليين عبر الفم قد يرفع مستواه في الدم
v دراسة قام بها جايمس ،تفيد بان اعطاء 800ميكروغرام من حمض الفوليكو1000مليغرام من ثلاثي ميثيل غلايسين( (tmg
§ قد تؤدي الى رفع جزئي من مستوى الغلوثايين في بلازما اطفال التوحد،كما ان اعطاءحقنة تحت الجلد من مادة ميثيل- ب12 (75ميكروغرام/مرتين في اسبوع) تعدل مستواه في البلازما ،حيث اقترح د.نيوبراندر اعطاء هذه الجرعة في النسيج الدهني في منطقة المؤخرة. اما الآن فان د.نيوبراندر يقترح اعطاءجرعة64.5ميكروغرام/كغ كل ثلاثة ايام منها. كما ان اعطاء فيتامين ب6 يعتبر عامل مساعد ضروري في رفع مستوى الغلوثايين،كما ان اعطاء المثيونين قد يساعد،ولكن يجب اعطاءه بحذر بعد استخدام ميثيل-ب12 لمنع التفاعلات السلبية لها.
§ فيتامين ج: دراسة من طلاب كلية جونستون تفيد بان اضافة 500مليغرام منفيتامين ج باليوم ترفعنسبة الغلوثايون بنسبة50%،ورفع الكمية الى 1000مليغرام في اليوم بلا فائدة.
4) التهاب الامعاء: يعاني على الاقل50 %من اطفال التوحد من الامساك و/او الاسهال ,وتفيد الدراسة التي قام بها روزينو ان 95%من هؤلاء الاطفال لديهم نسب مرتفعة من بكتيريا (اي كولاي) وانواع اخرى منها تؤدي الى انتاج كميات عالية من السموم الداخلية،وقد يكون الالتهاب من الخميرة مهم ايضا،كما ان بعض انواع العلاج قد تؤدي او تسرع ظهور الالتهاب البكتيري/الخماائري اما بتغذيتهم مباشرة او بطرح المعادن السامة داخل المعي .هذه المشكلة تظهر خصوصا عند اعطاء اسيد ليبويك الفا ،وقد تظهر هذه المشكلة عند اعطاء dmsa عبر الفم،وقد تظهر بشكل اقل عند اعطاء dmpsعبر الفم ،وقد تكون نادرة عند اعطاء dmpsعبر الجلد ،انظر الملحق د لمزيد من التفاصيل .
5)مراقبة الكبد/الكلى/تعداد الدم الكامل قبل واثناء العلاج:
من المهم فحص وظائف الكلى(الكرياتنين/اليوريا) ،وظائف الكبد(SGOT, SGPT, GGT, ALT, AST) قبل استخدام بعض مبطلات السمية ،لذلك من المهم الاستمرار في مراقبة وظائف الكبد/الكلى، وبالمثل ، من المهم فحص تعداد الدم الكامل بما في ذلك صفائح الدم حيث أن بعض مبطلات السمية يمكن أن يؤثر سلبا على وظائف الكبد / الكلى ، والصفائح الدموية، والخلايا اللمفية.وسيتم مناقشة هذا الموضوع بالتفصيل ادناه.
§ خيارات علاج السمية:
§ بعد حل جميع المشاكل التي تم مناقشتها سابقايجب البدء ببرنامج ابطال سمية المعادن (هناك المزيد من معلومات متوفرة في خيارات التقييم الحيوي لأطفال التوحد والمشاكل الآخرى المتعلقة بها والتي تم نشرها من قبل معهد ابحاث التوحد).
§ هناك الكثير من أنواع علاج سمية المعادن المختلفة، وهذه الأنواع يتم اعطائها بطرق مختلفة ( عبر الوريد، عبر الفم، التحاميل ، عبر الجلد)،و الأنواع الرئيسية الثلاثة التي ستتم مناقشتها هيDMSA ,DMPS ,TTFD.ولتحديد العلاج الأنسب للأستخدام يجب معرفة مدى فاعلية، سمية، المعادن الاساسية التي قد تطرحها، أثرها على التهاب الأمعاء، الوضع القانوني، الخبرة السريرية لكل منها.
§ الخيار الأول (Dmsa):-
§ الوضع القانوني: الدواء المتناول عبر الفم معتمد من مؤسسة الغذاء والدواء (Fda) لعلاج تسمم الأطفال بالرصاص ( الذين لاتتجاوز أعمارهم السنة) حيث تكون نسبته ≥ 45 ميكروغرام/100مل من الدم. ومثل أي دواء معتمد فإن الأطباء يصفونه لعلاج التسمم بأنواع اخرى من المعادن الثقيلة وايضا ً كمضاد عند الإفراط في تناولها وايضا ً كمكمل، ولكن ينصح وبشدة استخدامه بإشراف الطبيب المختص.
§ الفاعلية: يتم اعطاء هذا العلاج ليرتبط بمجموعة واسعة من المعادن السامة ويطرحها بما فيها الرصاص ، الزرنيخ، الزئبق، القصدير، النيكل، الفلزات. وقد اظهرت نتائج دراسة أثر هذا الدواء على الحيوانات بأنه قادر على خفض مستويات الرصاص من الكلى والأنسجة الاخرى. ولكن ليس لديه القدرة على الدخول إلى داخل الخلية أو اختراق النواقل الدموية للدماغ ((BBB كما اظهرت دراسات اخرى عدم قدرته على خفض نسبة الرصاص من أدمغة الحيوانات.
§ الأمتصاص / الطرح: يتم امتصاص 20% من الدواء عند تناوله عبر الفم حيث يظهر أثره في الدم بعد 2 – 4 ساعات ويعتبر طرحه ابطئ بكثير من امتصاصه، حيث نصف العمر له يومين ويتم طرح الدواء بشكل رئيسي في البول ويأخذ شكل Dmsa- cysteine diasulfide.
§ الفحوص قبل واثناء تناول الدواء:
§ بما أن طرح هذا الدواء يتم عن طريق البول يجب مراقبة وظائف الكلى كل 2- 3 شهر.
§ أن الأستخدام الطويل لهذا العلاج يؤدي الى تثبيط عمل نخاع العظم لذلك يجب مراقبة تعداد الدم الكامل (CBC) والصفائح الدموية.
§ قد يؤدي هذا العلاج إلى اتلاف الكبد لذلك يجب مراقبة وسائط نقل أمينية في الكبد ( ALT, AST, GGT).
§ يقوم هذا العلاج بطرح ضعف كمية الزنك لذلك يجب مراقبة مستويات الزنك قبل واثناء العلاج، وبما أن مستويات الزنك قليلة عند أطفال التوحد يجب اعطاء مكملات الزنك عند الضرورة لتعديل مستواه، وإذا بقي مستواه منخفض بعد الجرعة الأولى من المكملات يجب اعطاء جرعة عالية منه (50- 100)ملغرام.
§ تكون نسبة النحاس عالية التوحد ويعمل هذا الدواء على زيادة طرحه، لذلك يعتبر استخدامه مفيد ولكن يجب مراقبة مستوى النحاس قبل واثناء العلاج.
§ لايؤثر استخدام الدواء في طرح الحديد، الكالسيوم ، المغنيسيوم
§ طرق تناول الدواء:
§ عبر الفم (Oral): تعتبر هذه الطريقة أكثر الطرق استخداما ً، حيث يتم امتصاصه بنسبة 22% تقريباً.
العوائق التي قد تواجه استخدام هذه الطريقة أنها تسبب مشكل في الجهاز الهضمي (GI) في (10-20)% من الأطفال المصابين بالتوحد، حيث تقوم البكتيريا و الخمائر في الأمعاء باستهلاك الجزء الذي لم يتم امتصاصه من الدواء.
§ عبر الوريد(IV): لم يتم اعتماد هذه الطريقة من قبل مؤسسة الغذاء والدواء (FDA)، كما أنه لايوجد أي دراسة علمية أو نظيرها على هذه الطريقة.
§ عبر الشرج (Rectal): المعلومات المتوفرة عن التحاميل الشرجية محدودة، ومن الواضح أن لها نفس فائدة الطريقة الفمية ( الأمتصاص البطيء) ومن مميزاته أنه لايؤدي إلى التهاب الأمعاء، وهذه الطريق غير معتمدة من قبل مؤسسة الغذاء والدواء(FDA) ولكن يمكن يصرف من الصيدليات بأمر من الطبيب.
§ إذا تم استخدام هذا الدواء بشكل تحاميل يمكن تناولها ً وبنفس البرنامج المعتمد للأستخدام إلا أن الأمعاء وبسبب تكرار استخدامها ثلاث مرات يوميا ً قد تتعرض للمشاكل كما أنه يجب ابقاء التحميلة من (30-45) دقيقةقد تتأثر قدرات العلاج بصفات المرضى، بعض الأهالي يعطون جرعة 10 ملغم/ كغ بشكل تحاميل ثلاث مرات يوميا ً (3-11) دورة إلا أن احد الروايات المتناقلة تفيد بأن جرعة واحدة يوميا ً قد تكون محتملة الأثر وقد تحقق توازن في حركة أمعاء الطفل بشكل أفضل من استعمالها أكثر من مرة يوميا ً. بالإضافة إلى أن التحاميل لايمكن أن تحتوي أكثر من 500 ملغم من الدواء ولذلك نحتاج لتعديل مقدار الجرعة للأطفال الكبار.مثل أي دواء شرجي هناك احتمالية حدوث طفح جلدي ويقترح استخدام مرهم عطري لحل هذه المشكلة
§ الجرعات التي يوصى باستخدامها:
§ يجب أن لا تزيد الجرعات الفموية عن 10 ملغم/ كغ للجرعة، والا تتجاوز 30 ملغم/ كغ في اليوم، تجاوز هذا الحد مرتبط بشكل واضح باحتمالية ارتفاع حدوث آثار جانبية والتسمم.
§ ينصح معظم الأطباء بإعطاء جرعة كل 8 ساعات ، وأقلية منهم يفلون تكرار الجرعات ولكن بنفس المقدار،
§ فترة العلاج النموذجية للدورة الواحدة ثلاث أيام ويتوقف عنها احدى عشر يوما ً، ومن الملائم اعادة الدورة كل اسبوعين، ومن الممكن استمرار هذه الدورات لعدة اشهر حتى يظهر إنخفاض في طرح المعادن في البول لتصبح قريبة من الحد المسموح به.
§ التدابير الوقائية:
يؤدي هذا الدواء إلى ارتفاع بسيط في طرح الزنك والنحاس لذلك يجب مراقبة مراقبة مستوياتهم، كما يجب إعطاء الزنك كمكل أثناء العلاج.
قدم الأطباء منظومة من التقارير عن الآثار الجانبية الناتجة من استخدام الدواء مدة 19 يوم متتالية؛ مشاكل الجهاز الهضمي عند 12 % من المرضى، آلالام في الجسم بنسبة 5%، ارتفاع وسائط النقل الأمينية الكبدية لدى 4%، تقرحات في الحلق والكحة لدى 4 % ، طفح جلدي بنسبة 3%، خمول بنسبة 1%، وتهيج بالأذن والعين لدى 1%، الاستخدام المطول يؤدي إلى تثبيط عمل نخاع العظم لدى أقل من 1% من الحالات ولكن عندما يتم اتباع البرنامج العلاجي ( مدته 3-11) للدورة فإن احتمالية ظهور الآثار تصبح أقل، ويفضل تقليل الجرعة في حالة ظهور اعراض خطيرة.
وهناك احتمالية لظهور الطفح الجلدي عند بعض المرضى بين الحين والآخر لذلك يجب عدم الخلط بينه وبين التفاعل التحسسي من استخدامه، وقد يعاني بعض اطفال التوحد من تراجع عابر في السلوك واللغة في مرحلة العلاج أوبعد الأنتهاء منه بفترة قصيرة.
افادت التجارب السريرية أن معظم الأطفال الذين يعانون من هذا النوع من التراجع في بداية العلاج ستقل احتمالية حدوثه في الدورات اللاحقة.ومن الآثار الجانبية الخطيرة لهذا الدواء؛ الحساسية وانحلال البشرة النخري السمي، متلازمة ستيفينز جونسون، فقر كريات الدم البيضاء والصفائح الدموية، والتي يعتبر حدوثها نادر.
وتفيد التقارير بأنه لايوجد رد فعل تحسسي من استخدام الدواء مع المضادات الحيوية إلا إذا كان للمريض تاريخ للحساسية بشكل عام أو حساسية لعوامل ابطال السمية( Dmsa, Dmps, Dimercaprollbal) عندها لن يكون المريض مرشح للعلاج باستخدام هذا الدواء، ويتوقف ذلك على شدة رد الفعل لديه، فإذا كان رد الفعل بسيط أو غير واضح فإن استخدام جرعة بسيطة من الدواء تساعد على حل المشكلة.
ان نمط حدوث انحلال البشرة النخري السمي ومتلازمة ستيفينز جونسون متوقع واسباب الأصابة غير معروفة، فكلاهما قد يظهر مع بداية العلاج أو بعد عدة اشهر من استخدامه، وتم الابلاغ عن حدوثهما عدة مرات في اطار استخدام Dmsa بالرغم من ان عشرات الآلاف من الأطفال تلقوا العلاج.
ويعتبر انحلال البشرة النخري السمي أخطر المشاكل الجلدية الناتجة من استخدام هذا الدواء ويمكن أن يكون قاتل إذا لم يتم التعرف عليه ويحدث بشكل مفاجئ وحاد جدا ً بشكل عام. ويسبب نخر بالبشرة دون حدوث التهاب جلدي. ولايوجد علاج محدد له غير الأدوية المساعدة التي تعمل على التخفيف من أعراضه.
متلازمة ستيفينز جونسون عبارة عن اضطرابات التهابية ذاتية محدودة تصيب الجلد والأغشية المخاطية، ويعتقد أن سبب حدوثها هو التجمعات المناعية للخلايا الليمفية، وتتصف هذه المتلازمة بجروح مميزة الشكل في البشرة والتهاب الحلق وتقرحات الغشائية المخاطية وارتفاع درجة الحرارة، وتبدأ بالظهور عادة بعد بدأ العلاج بأسبوع وتختفي بشكل تلقائي إذا تم إيقاف الدواء المسبب لظهورها.ويمنع استمرار العلاج لاسباب قاهرة ،فالاصابة بالتفاعل التحسسي للدواء،ومتلازمة ستيفز جونسون ،وانحلال البشرة السمي الانخري تعتبر اسباب واضحة لمنع استمرار العلاج.
فوائد العلاج
اشار العديد من اطباء ((dan الى النتائج الجيدة لعلاجDMSA بالرغم من ان هذه النتائج في بعض الاحيان تكون مصحوبة بمشاكل في الامعاء. ومن هذه الفوائد:التحسن السريع والملحوظ في القدرات اللغوية.
2 ) تحسن في التفاعل الاجتماعي.
3 )تحسن التواصل البصري.
4 ) انخفاض السلوكيات( الغير مرغوبة) ذاتية التحفيز، كما حقق الاطفال الذين يعانون من مشاكل حركية تحسن كبير في التنسيق والقوة
واجريت دراسة مفتوحة عن استخدام DMSAعلى 152 مريض بالتوحد من خلال ((A-Holmes وتم اعطاء نفس الجرعة المقترحة(10ملغرام/كغ ،( 3-11يوم) للدورة) لمدة 6 شهولر على الاقل. ولتعزيز عملية الافراز تمت اضافة حامض((alpha-lipioc acid في الشهر الثالث . وكانت النتائج في المجموعة الاصغر (1-5 سنوات) كالتالي:
10% لا تحسن
15% تحسن بسيط
39% تحسن متوسط
36% تحسن ملحوظ
توضيح:
لا تحسن: لم يحدث اي تغيير على الحالة.
تحسن بسيط: يستطيع لفظ كلمات من (1-2) مقطع ، يستطيع التعبير عن رغباته واحتياجاته لفظيا،لكن لا يستطيع اجراء محادثة.
تحسن متوسط: يصبح قريب للطبيعي، تاخر واضح في اللغة ولكن يستطيع اتمام جملة، يستطيع الاجابة عن الاسئلة:
تحسن ملحوظ: يدخل في التعليم النظامي، تاخر بسيط في اللغة او عدم وجوده، التفاعل الاجتماعي طبيعي،تواصل بصري طبيعي.
تكون النتائج اقل عند الاطفال الكبار و المراهقيين،كما ان العديد من الاطباء مثل((cave ,bradstreet,el-dahr اقرو نفس النتائج.
§ فوائد مضادات الاكسدة:
يعتبرDMPS مضاد اكسدة قوي،وقد تكون هذه الفائدة هي مصدر فاعلية هذا الدواء، واوضحت دراسة حديثة بأن الأطفال المصابين بالتوحد لديهم معدّل عالي جدا" من الأكاسيد نسبة الى معدل الغلوثايون المنخفض،وأفادت دراسة اخرى بأن هناك ارتفاع في معدل اكسدة الدهون،كما صدرت ورقة تم فيها نقاش أثر الضغط الناتج من الاكسدة على التوحد بمزيد من التفاصيل،وبشكل عام فان اثر هذا الضغط يعتبر مسألة جادة يجب نقاشها في التوحد ،وبالتالي فان مناقشة اثرDMSAٍِ المضاد للاكسدة يعتبر مهم.
الخيار الثانيDMPS:
v الوضع القانوني: DMPS معتمد من قبل مؤسسة الغذاء والدواء(FDA)، ويتم وصفه وصرفه من الصيدلية للمريض على مسؤولية الطبيب ،لذلك يجب ان يكون المريض في الولايات المتحدة على علم بوضع الدواء القانوني ، كما يجب ان تحتوي بطاقة المريض الطبية على اقرار من المرضى الذين يستخدمون هذا الدواء ،وهذا الدواء متاح في نطاق واسع في كل من اوروبا والمانيا.
v الفاعلية: يعتبرDMPS دواء فعَال في ابطال سمية المعادن، خصوصاً الزئبق،الرصاص،الكادميوم،الفضة،القصدير،الزرنيخ.واثب تت العديد من الدراسات على الحيوانات المخبرية قدرة هذا العلاج على خفض نسبة الزئبق في الكلى ومعظم الاعضاء الاخرى.وأوضحت دراسة حديثة ان تكرار استخدامه يؤدي وبشكل بطيء الى خفض نسبة مثيل- الزئبق من الدماغ ، ويكون تأثيره بسيط في الزئبق الغير عضوي.ودراسة ثالثة اظهرت انه يؤدي في بداية استخدامه الى رفع نسبة الزئبق في الدماغ ،وذلك بسبب نسبته العالية في الجسم حيث يتم نقله الى الدماغ ،وهذه العملية تعتبر من الآثار الجانبية العابرة للعلاج والتي يزول اثرها مع تكرار استخدام هذا الدواء (تنخفض خلالها نسبة الزئبق في الدماغ).
v الإمتصاص/الطرح : يتم ايضDMPS بشكل سهل وسريع في الجسم ، حيت يتحول الى داي سلفيد، ويطرح بشكل رئيسي في البول (84%من الذين يتناولون الجرعات الوريدية يطرحونه في البول بعد 6 ساعات من تناوله) عند تناوله عبر الوريد، و12% منه يطرح بشكله الاصلي وبسرعة حيث ان نصف العمر له 1.8 ساعة، و88% منه يطرح على شكل داي سلفيد وعملية طرحه ابطىء بكثير.وبالتالي فان التخلص من كل الدواء يحتاج نصف عمر20 ساعة ،وطرح الزئبق مرتبط وبقوة بطرح البول لكلا الشكلين من الدواء.
اذا تم تناول الدواء عبر الفم ،فإن عمر نصف الطرح لشكله الاصلي 4.4ساعة و9.6ساعة لشكله المتغير (يفترض ان عمر نصف الدواء يكون اقصر عند تناوله عبر الفم لانه يمر عبر الكبد اثناء هضمه حيث تتم عملية ايضه في الكبد)،ويرتبط طرح الزئبق بقوة بطرح الدواء بشكله الأصلي(0.92)،ويبلغ الذروة بعد تناوله ب 2 ساعة.وعمر النصف لطرحه بعد تناوله عبر الجلد غير معروف،ولكن يتوقع ان يكون اكبر من تناوله عبر الوريد الفحوص الواجب اجراءها قبل الإستخدام :
فحص تعداد الدم الكامل ((CBC بما فيها الصفائح الدموية.
فحص كامل لكيمياء الدم بما فيها وسائط النقل الأمينية في الكبد.
وبعض الأطباء يقترح اجراء الفحوص التالية بالإضافة للمذكورة اعلاه:
فحص مستويات المعادن في كريات الدم الحمراء.
فحص نسبة النحاس والزنك في البلازما(DMPSيؤدي الى خفضها).
فحص نسبة الحديد.
يحتاج المرضى للإستمرار في مراقبة تعداد الدم الكامل ، وظائف الكبد ،نسبة استنفاد المعادن كل 2-3 شهر اثناء العلاج.
طرق تناول DMPS:
§ عبر الفم (Oral): ان امتصاص هذا الشكل يبلغ 39% تقريبا،وهذه نسبة اعلى بكثير من نسبة امتصاص DMSA ولاتسبب هذه الطريقة مشاكل للجهاز الهضمي مقارنة بDMSA حيث ان الجرعات المتناولة اقل بكثير ونسبة امتصاصها اعلى مخلفة ورائها نسبة قليلة منDMPS لبكتيريا/خمائر الأمعاء.ويمكن اضافتها في مركب معلق للأطفال الذين لا يستطيعون تناول كبسولات ،احياناً يشتكي الأطفال من تشنجات او عدم راحة في البطن خصوصاً عند تناوله بهذه الطريقة(بالفم).
عبر الجلد (Transdermal) :اقرت تقارير حديثة بفائدة هذه الطريقة، كما اشاد بعض الأطباء بهذا الشكل من DMPS لسهولة استخدامه ولأنه شكل من اشكال ابطال السمية الغير مؤذية،كما ان آثاره الجانبية على الجهاز الهضمي اقل(مثل ممرضات الإفراط) مقارنة بتناوله عبر الفم ،وافاد بعض الأطباء بأن حوالي 1/3 الأطفال الذين يتلقون هذا العلاج يعانون من تراجع مؤقت في سلوكياتهم بعد الشهر الأول من بدء العلاج ،وعادة ما يستغرق شهر او نحو ذلك حتى تتحسن سلوكياتهم . ويتوفر العديد من المركبات المعقدة مع اختلاف نسبي في مزاياها في الوقت الحاضر
§ عبر الوريد((IV : ان تناوله بهذه الطريقة لا يحفز ظهور التهابات الجهاز الهضمي ،ووجد العديد من اطباء دان ان استخدام هذا الشكل اكثر اماناً و فاعلية في علاج الأطفال المصابين بالتوحد،الاَ انهم لا يملكون الخبرة الكافية في هذه الطريقة،ولذلك فالحاجة مستمرة لمزيد من الأبحاث والخبرة قبل ان يعمم استخدامها.
§ الجرعات التي يوصى باستخدامها:
عبر الفم (Oral) :الجرعة النموذجية 1-2 ملغرام/كغ،3 مرات في اليوم ،وتبلغ الجرعة الكلية 3-5 ملغرام/كغ/اليوم،وفترة العلاج المثالية 3 أيام يتم فيها اعطاء الجرعات،متبوعة ب11 يوم يتم فيها ايقاف الدواء(3-11 يوم/للدورة الواحدة) ،حيث يتم اعادة الدورة كل اسبوعين،وتستمر هذه العملية عدة شهور حتى ينخفض طرح المعادن في البول ليصبح قريب من المدى المسموح به.
§ عبر الجلد((Transdermalالجرعة النموذجية 1.5ملغرام/كغ،يوم بعد يوم ،تبلغ الجرعة الكلية3-5ملغرام/كغ/اليوم،ويتم خفض الجرعة الى 1ملغرام/كغ اذا ظهر ردفعل عكسي للدواء،واذا كانت الأعراض خطيرة يتم ايقاف الدواء.وينصح بعض الأطباء بإعطاء المعادن التكميلية(ضعف الجرعة الطبيعية)في الأيام التي توقف فيها الجرعات وذلك لزيادة فاعلية الدواء وتقليل المقدار المفقود من المعادن الأساسية،وقد تمتد فترة العلاج من عدة شهور الى سنة كاملة.
§ الشرجية((Rectal : الجرعة النموذجية 10ملغرام/كغ،مرة في اليوم،(3-11) للدورة الواحدة.
تدابير وقائية:
المقاطع التالية مأخوذة من حزمة DMPS Hely’s dimaval
”بين الحين والآخر يعاني المرضى من قشعريرة،ارتفاع درجة الحرارة،تحسس بالبشرة مثل الحكة او طفح جلدي ، وتختفي اعراضها عند ايقاف الدواء،وقد تعرض بعضهم للإصابة بالتفاعلات التحسسية الجلدية الخطيرة مثل متلازمة ستيفنز جونسون،الحمى متعددة الأشكال .
تحديداً عندما يتم استخدام DMPS لفترات طويلة، فإن توازن المعادن في الجسم يمكن ان يتأثر ،خصوصاً معدني الزنك والنحاس, حيث ان تناول DMPS يحرك الزئبق المهضوم في الجسم ،وهذا يحفز ظهور اعراض التسمم بالزئبق.
ومن النادر حوث الغثيان والقيء بعد تناولDimaval DMPS ،ولكن يمكن ان ترتفع وسائط النقل الأمينية (في الكبد) في بعض الحالات. لذلك من المهم مراقبة مستويات الزنك والنحاس ،وتزويد المرضى بهم عندما تكون نسبهم منخفضة.
الفوائد:
اقرَ العديد من اطباء البروتوكول وغيرهم بفوائدDMPS بشكليه الفمي،وعبر الجلد.وكانت الجوانب الإجتماعية و اللغوية من اكثرها ثأثراً عند تناوله عبر الجلد، ومن الواضح ان DMPS اكثر فاعلية من DMSA في طرح الزئبق،كما افادت دراسة(غير منشورة) ان 19 من 31 مريض قد اختفت اعراض التوحد لديهم بعد ان استخدموه،DMPS مع الغلوتثايون لاكثر من عام بالإضافة الى الوسائل العلاجية الأخرى مثل حمية غذائية محددة، المغذيات،المعادن التكميلية، علاج مضادات الممرضات.
الخيار الثالث TTFD :
الوضع القانوني: تعتبر هذه المادة غير معتمدة من قبل مؤسسة الغذاء والدواء ((FDA ويمكن ان يضاعف الأطباء الجرعات لبعض الحالات الفردية وبموافقة الصيدلاني ،وقد منحت الإعتمادية لدواء جديد يستخدم في التحقيقات ويحتوي هذا الدواء على TTFD الفمي.
الفاعلية:يعد TTFD شكل مشتق من الثيامين،ويرتبط بغشاء الخلية(تكون نسبته قليلة فيها) ليكون ثيامين حر ،وتبقى المركبات الكيميائية المصنعة خارج الخلية لترتبط ببروتين الألبومين وتقوم بإبطال سمية المعادن(SH-reactive metals ( ولكن بشكل ضعيف.ويكمن اثر TTFD الرئيسي بفسفرة مادة الثيامين الحر داخل الخلية ليكون بيروفوسفات الثيامين((TPP
وهذا يحفز عمليات الأيض ،واظهرت التجارب المخبرية على الحيوانات انTTFD يطرحshmr عن طريق البول والصفراء(مادة يفرزها الكبد) وعند تناوله مع مبطلات السمية تكون نسبة المعادن المطروحة في البول اعلى مقارنة مع اعطاء كل واحدة على حدى.واشارت دراسة الى ان 8من كل 10 اطفال مصابين بالتوحد يظهرون تحسن سريري عند علاجه بتحاميلTTFD كما اظهر بعضهم ارتفاع ملحوظ في نسبة المعادن في البول.الفحوص الواجب أجرائها قبل الاستخدام: يتم الكشف عن نقص بيروفوسفات التيامين ((TPP عند إجراء فحص نشاط النواقل الكيتونية في كريات الدم الحمراء ( TKA ) واثر إضافة بيروفوسفات الثيامين (TPP ) للتفاعل حيث يصبح (TPPE )، ولا يعتبر هذا الفحص ضرورة للسماح باستخدام (TTFD ) كعلاج. وفي دراسة وجد أن 2 من كل 10 اطفال كانوا يعانون من نقص (TPP ) في البداية، و لا يتوقع حصول استجابة. وهذا الفحص لا يعطي أي معلومات عن نقص تراي فوسفات الثيامين (TTP ) ، الذي يعتبر في الوقت الحاضر عاملا مساعد غير معروف.
§ لقد قام معهد ابحاث التوحد بتقييم مختلف اشكال العلاج الطبي الحيوي للتوحد منذ عام 1967. وكان احد المناهج المتبعة جعل الاهالي يقومون بتقيم مدى فاعلية كل اسلوب من اساليب العلاج المستخدمة مع اطفالهم .استجاب اكثر من 23 الف شخص من الاهالي للتقييم الذي وضعه المعهد. تم تقييم فاعلية 77 تدخل طبي حيوي من قبل الاهل انظر
§ حصل بحث ازالة سمية الزئبق نسبة تصويت اعلى من اي دواء، اومكمل غذائي، او حمية غذائية خاصة . حيث ان 73% من الاهالي قيموه على انه برنامج مفيد(فعال). كانت الحمية الغذائية الخاصة
( حمية خالية من مادتي الغلوتايين / الكازايين) في المرتبة الثانية حيث صوت 63% من الاهالي على فاعليتها. ولا يجب تجاهل مثل هذه النتائج المذهلة والمشجعة .
§ لقد قامت جمعية ابحاث التوحد بعقد اول هيئة(لجنة) لمناقشة بحث ابطال سمية الزئبق في شهر 2/2001 في دالاس/تكساس . استجابة للحاجة الملحة الى معلومات عن افضل طريقة لعلاج سمية الزئبق .وتم نشر النتائج المجمع عليها في تقرير في شهر 5/2001 وانتشرت النسخة المطبوعة منها بشكل واسع، كما تم نشرها في موقع المعهد الالكتروني
§ وتم عقد ثاني هيئة في لوس انجلوس في شهر9/2004 لمناقشة النتائج الجديدة في تكنولوجيا ابطال السمية .وصدر تقرير لابراج النتائج التي توصلت اليها اللجنة.
الخيارات المطروحة لعلاج التسمم بالزئبق/المعادن في التوحد واعاقات النمو المرتبطة به
§ الهدف:
§ خلال السنوات العديدة الماضية، كان هناك تزايد في الادلة السريرية والعلمية بان معظم الاطفال المصابين بالتوحد يعانون من تسمم بالزئبق / المعادن ، اضف الى ذلك، ان هناك كثير من التقارير من قبل الاطباء والاهالي تبين بان ازالة مادة الزئبق والمعادن السامة الاخرى مفيدة جدا للاطفال المصابين بالتوحد، وفي بعض الاحيان تؤدي الى انخفاض كبير في اعراض التوحد.
§ هناك مجموعة واسعة من عوامل ازالة السمية والبروتوكولات التي استخدمت لعلاج هذه المشكلة ، والهدف من هذه الورقة(البحث) مناقشة مزايا وعيوب مختلف العلاجات المتوفرة. عموما ،هناك اتفاق في الآراء على أن إزالة الزئبق وغيرها من المعادن السامة هي واحدة من أكثر الوسائل فائدة لعلاج مرض التوحد والاضطرابات المرتبطة به. ومع ان العلاجات المتاحة حاليا ً فعالة الا ان الحاجة الى مزيد من الابحاث تبقى مستمرة،وان هذا التقرير يقدم مبادىء توجيهية عامة لاتوصيات محددة.
ادلة على تسمم الاطفال المصابين بالتوحد بالزئبق:
الكثير من الأطفال المصابين بالتوحد يعانون من بالزئبق توجد أدلة تثبت أن باختصار، تبين الادلة ان اطفال التوحد لديهم انخفاض في نسب مادتي الغلوتاثيون والسيستين التي تعتبر الطريق الرئيسي لطرح المعادن السامة مثل الزئبق.
بالاضافة الى ان الاستخدام المفرط للمضادات الحيوية(المتناولة عبر الفم)من قبل بعض الاطفال يؤدي الى تثبيط التخلص من الزئبق في الجسم ونظرا لقدرتهم المحدودة على التخلص من الزئبق فقد وجد ان مستواه متدني في شعر الاطفال(انسجة افرازية) ، وبالمقابل مستواه عالي في الاسنان،ويتم التخلص منه(افرازه) بشكل كبير عند اعطاء الاطفال dimercaposuccinic مقارنة بالأدوية الأخرى.
ان اعراض مرض التوحد تتوافق مع السمية بالزئبق. و الدراسات الوبائية مختلطة ولكن العديد من الدراسات المنشورة تظهر صلة قويةبين التوحد ومادة الثيميروسال (دواء مضاد للبكتيريا / الفطريات) المستخدمة في اللقاحات. عموما ، يبدو أن معظم الأطفال المصابين بالتوحد يعانون من التسمم بالزئبق ، ويحتمل أن يستفيدوا من العلاج المستخدم لازالة السمية. انظر ملحق الكتاب لمزيد من التفاصيل حول التسمم بالزئبق ، وانظر ملحق الكتاب ب لمزيد من التفاصيل عن الادلة القوية لتسمم اطفال التوحد بمادة الزئبق. بالضافة الى ذلك تم توثيق نوعين مختلفين من الحموض النووية (الفبريلين / الكروماتين) على انهااهداف لمثل هذه المعادن مما يؤدي الى انتاج اجسام مضادة ذاتية داخل الجسم البشري، وبناء على هذه النتائج فانه من الممكن قياس الاجسام المضادة للزئبق والبروتينات التي ترتبط بها (الكروماتين / الفبريلين) وذلك بتعريض الجسم الكيميائي للمعادن.
§ اختبار(فحص) سمية الزئبق/المعادن :
هناك العديد من الفحوص التي يمكن استخدامها لاختبار سمية الزئبق ونعتقد ان اختبارات الحث (التحفيز) لاجسام المضادة هي افضل الطرق.ولكن في بعض الاحيان هناك الحاجة الى تكرار علاج ازالة السمية قبل ان يحدث الافراز بشكل فعال .بشكل عام فان الدم ،الشعر، البول تعتبر وسائل غير جيدة لاختبار تعرض الاطفال الرضع للزئبق.عندما نعتقد ان التعرض الرئيسي قد حدث.الطرق الأخرى التي يمكن اختبار سمية الزئبق بها واردة في ملحق الكتاب ج.
§ الدم
معظم الأطباء تستخدمه لاختبار وجود الرصاص في الدم معظم التعرض للرصاص يكون بالتعرض المستمر له ولهذا فان هذه طريقة معقولة لاختباروجوده،على الرغم من ان الرصاص له نصف عمر قصيرة في الدم. ولذلك فان هذه الطريقة تعتبر غير جيدة اذا تم التعرض لهذه المادة في الماضي نظرا لان الزئبق والمعادن الثقيلة الاخرى لها نصف عمر قصيرة (اسابيع) في الدم.
§ الشعر والبول
يعتبر الشعر والبول مقاييس إفراز الجسم للمعادن السامة، والتي تتاثر بالاعباءالملقاة على الجسم / مستويات مادة الغلوتاثيون في الجسم (التي تسيطر على افراز السموم من الجسم)، الشعر ينمو بمعدل 1 بوصة من 1-2 شهر،ولذلك فان طول الشعرة يحدد ما هي الفترة الزمنية فوق المتوسط.
البول هو مقياس للتعرض الحديث للسموم، عادة خلال الايام القليلة الماضية، غالبا مستوى مادة الغلوتاثيون يكون منخفض في التوحد مما يؤدي إلى انخفاض القدرةعلى الإفراز ، وبالتالي يزداد العبء الملقى على الجسم، في الواقع العملي فان الشعر والبول تعتبر وسائل غير جيدة لفحص التسمم بالزئبق / المعادن في التوحد
§ تجارب التحفيز
ان اقوى الوسائل لفحص سمية الزئبق/المعادن هو استخدام عوامل ازالة السموم،تليها مجموعة من فحوص البول أو البراز ويتوقف ذلك على طريقة الإفراز.
§ و هذا الاختبار يخبرك حقيقتين هامتين:
ان المعدن موجود في الجسم.
ان العوامل المستخدمة لها القدرة على ازالته من الجسم.
يوجد عائق رئيسي لهذه التجارب وهو ان المرجع لفحص البول او البراز يتضمن بشكل عام مقارنة مع الاشخاص الذين لا يتناولون عوامل ازالة السمية لذلك حتى الشخص العادي سيحصل على نتائج عالية وهكذا ، فان ذوي الخبرة وأطباء العيادات يحتاجون إلى تحليل النتائج بعناية (هناك استثناء واحد هو اختبارdmsaللاطفال والذي يعطي بيانات محدودة أنظر أدناه). وثمة عائق آخر هو أن الجرعات المنخفضة من عوامل ازالة السمية قد تؤدي الى فشل زيادة الافراز بشكل فعال العملية ليست واضحة ولكن يبدو أن الجزء الأول من الجرعة يمكن ابطال مفعوله من قبل الجسم لذلك قد تكون هناك الحاجة لرفع الجرعات من اجل تحفيز التجربة مقابل العلاج على المدى الطويل.احد تعقيدات هذا الاختبار هو ان عامل ازالة السموم قد يفضل الارتباط بمعدن واحد فقط لذلك فان طرح هذا المعدن من الجسم قد يخفي وجود معادن اخرى.
يمكن ان يرتبط الزئبق بانسجة الجسم بشكل وثيق، وقد لا تتم ازالته من الجسم قبل ازالة كميات كبيرة من المعادن السامة الاخرى. ويقترح جمع عينات بول كقاعدة تليها تحفيز عينة في اليوم التالي في نفس الوقت من اليوم،وهذا يسمح لنا المقارنة بشكل مباشر بين البول المحفز و غير المحفز، والمقارنة بالبول غير المحفز سيكشف اذا كان لدى الشخص مستويات غير طبيعية من الكرياتنيين.بماان الفحص يعطي نسبة السموم الى الكرياتنيين في التقرير. ان وجود الكرياتنيين في بول اطفال التوحد يعتبر شيء هامشي،وانخفاض مستواه قد يؤدي الى انحراف نتائج تحليل البول لتظهر بمستويات اعلى لذلك يجب ملاحظة مستوى الكرياتنين ان وجد عند ظهور نتائج التحليل المخبرية.
§ بعض تجارب التحفيز(الاستفزاز) النموذجية تشمل ما يلي
§ Dmsa عبر الفم (posuccinic acid) 9 جرع:
الجرعة10ملغ/كلغ – 3مرات يوميا- لمدة 3 ايام، قبل اعطاء الجرعة الاخيرة افرغ المثانة، ثم جمع كل البول لمدة 8-10 ساعات، لهذا الفحص فائدة وهي ان برادستريت اسست مدى مرجعي للاطفال النموذجيين،استنادا الى الدراسة التي قارنت بين 18 طفل نموذجي و221 طفل مصاب بالتوحد، مستخدمين نتائج الاطباءالمخبرية، افادت التقارير بلغت 1.29+/1.54-ميكروغرام زئبق / غرام كرياتنين، 15.0+/9- ميكروغرام رصاص / غرام كرياتنين، و .46 ميكروغرام كادميوم /غرام كرياتنين في الاطفال المطعمين باسيد ديميركابتوسوسينك ، كان معدل افراز الزئبق بالمتوسط اعلى 3 مرات لدى اطفال التوحد
§ Dmsa شرجي (Dimercaptosuccinic acid) (جرعة واحدة):مليغرام/كغ من وزن الجسم،كجرعة واحدة باستخدام قرص منهاويتم جمع البول مع بداية صباح اليوم التالي من المقعدة الخاصة واثناء الليل باستخدام اكياس البول للاطفال. ومدة جمع البول تتراوح بين12-24 ساعة بناء على رغبة الطبيب والعائلة.
§ Dmsa شرجي (Dimercaptosuccinic acid) (جرعة واحدة):
25مليغرام/كغ من وزن الجسم،كجرعة واحدة باستخدام قرص منهاويتم جمع البول مع بداية صباح اليوم التالي من المقعدة الخاصة واثناء الليل باستخدام اكياس البول للاطفال. ومدة جمع البول تتراوح بين12-24 ساعة بناء على رغبة الطبيب والعائلة.
§ اختبار الأجسام المضادة ضد المعادن والبروتينات التي ترتبط بها:
§ من المعروف في حقل علم المناعةان المعادن تستطيع الارتباط ببعض الاحماض الامينية وتحولها الى مولدات مضادة، تقوم المعادن اما باكسدة البروتينات او تحولها الى مركب بروتين-معدن كلابي مستقر.عن طريق الارتباط باكثر من نقطة في العديد من سلاسل الاحماض الامينية فيها،باءا على هذه التفاعلات الكيميائية، فان المعادن تستقر لسنوات داخل الجسم، وتقوم باستمرار بتنشيط خلايا تي( احد انواع كريات الدم البيضاء)وذلك بتغيير ذاتي للبروتين . هذه التغييرات التي تحدث للبروتين من المعادن او العوامل الكيميائية الاخرى قد تؤدي الى انتاج الاجسام المضادة((IgG, IgM, IgA لتهاجم المواد الكيميائية التالية: الزئبق/كوبلت/النيكل، كما تهاجم بعض البروتينات مثل الهيموغلوبين/الالبومين، ان اكتشاف وجود هذه الاجسام المضادة يعتبر مؤشر الى تعرض الجسم المزمن لكميات قليلة من المعادن الثقيلة من البيئة المحيطة ووجود استجابة مناعية محتملة من الجسم لهذه المعادن.
§ بناءا على هذه النتائج يمكن قياس الاجسام المضادة للزئبق، والبروتينات المرتبطة به للاشخاص المتعريضين لهذه المعادن السامة.
الاجسام المضادة للزئبق،الفبريلين والكروماتين تحدث في5-10% من المسيطرين,و30-50%للاطفال المصابين بالتوحد،عادة نحتاج0.5 مل من المصل لاجراء الفحوصات اللازمة للاجسام المضادة للزئبق،الفبريلين،الكروماتيين،مختبر واحد يقوم بهذه (www.immune-sci-lab.com)الفحوص هو مختبر علوم المناعة.
§ مرحلة ما قبل العلاج:
1) الحد من التعرض للمعادن السامة(الثقيلة): بما ان الهدف من العلاج هو طرح المعادن من الجسم ،فمن المهم اولا الحد من التعرض لمثل هذه المعادن باكبر قدر ممكن. وهذا يتضمن:
v تجنب استخدام مزيج الزئبق/الفضة في الاسنان والتي تعتبر المصدر الرئيسي للزئبق عند معظم الامريكين،واذا كان الطفل يستخدم مثل هذا المزيج قد تكون هناك حاجة إلى إزالته بعناية قبل بداية العلاج،والازالة يجب ان تتم على يد طبيب اسنان متمرس في الازالة الامنة لهذه المادةوذلك باستخدام اجهزة شفط عالية وغيرها من اجراءات السلامة وحتى هذه التدابير يمكن أن تؤدي إلى زيادة مؤقتة في التعرض للزئبق.
v تجنب بعض انواع الأسماك والمحار : خصوصاالأسماك الكبيرة (القرش ،وسمكة السيف، والتونة) ، التي تحتوي أعلى نسبة من الزئبق.مسموح تناول السمك المصفى من الزيت،والذي يحتوي على الاحماض الدهنية الاساسية ولا يحتوي على كميات كبيرة من الزئبق.اكثر الزيوت امانا هي التي تم اختبار وجود كلور ثنائي متععد الفينيل فيها وغيرها من السموم الذائبة في الدهون.
v المياه النقية:التي قامت شركة المياه المحلية باختبارها،او تم استخدام الضغط الاسموزي العكسي في تنقيتها من المعادن السامة وللاسف المعادن الاساسيةايضا
v الأغذية العضوية:يفضل غسل الفواكه والخضراوات قبل تناولها
v استخدامالادوية المضادة الخالية من اللقاحات.
2) الوضع التغذوي : يجب زيادة كمية الفيتامينات/المعادن/بعض الاحماض الامينية المعطاة للاطفالالمصابين بالتوحد، وخصوصا فيتامين ج وفيتامين ه وفيتامين B6 والزنك ، والسيلنيوم بالاضافة الى طيف واسع من مكملات المعادن/الفيتامينات.
يجب الاهتمام بالزنك لانه عادة ما يكون قليل في التوحد.كماستكون هناك الحاجة لاعطاء بعض المعادن الاساسية وذلك لان بعض عوامل ازالة السموم قد تطرحها من الجسم، يجب استخدام علاج مضادات الاكسدة للتقليل من عمليات الاكسدة ورفع مستويات الغلوثايين.ويجب تجنب اعطاء النحاس لانه عادة مايكون مرتفع في معظم الحالات، سيكون هناك تفصيل اكثر عن المكملات الغذائيةفي وقت لاحق في هذا التقرير،وايضا ضمن خيارات التقييم الطبي الحيوي لاطفال التوحد من قبل بانج بورن وباركر
3) الغلوثايون: للغلوثايون الكثير من الادوار المهمة في الجسم البشري،من ضمنها الارتباط بالمعادن السامة والقضاء عليها،ان نسبة الغلوثايون في البلازما عادة ما تكون اقل بنسبة50% عند اطفال التوحد،لذلك من المهم تعديل نسبه قبل البدء بالعلاج.والا سيكون العلاج حل غير جذري لهذهالمشكلة.يعد ارتفاع مستوى الغلوثايين داخل الخلية امر طبيعي،لذلك يفضل قياس مستواه داخل كريات الدم الحمراء،ويمكن رفع مستوى الغلوثاييين بعدة طرق: اعطاءه عبر الجلد،او تحت الجلد،اوعبر الوريد،اشكال جديدة من الليبوسوتيكال(احد انواع الغلوثايين) قد تبدو واعدة،ومن غير المعروف ان اعطاء الغلوثليين عبر الفم قد يرفع مستواه في الدم
v دراسة قام بها جايمس ،تفيد بان اعطاء 800ميكروغرام من حمض الفوليكو1000مليغرام من ثلاثي ميثيل غلايسين( (tmg
§ قد تؤدي الى رفع جزئي من مستوى الغلوثايين في بلازما اطفال التوحد،كما ان اعطاءحقنة تحت الجلد من مادة ميثيل- ب12 (75ميكروغرام/مرتين في اسبوع) تعدل مستواه في البلازما ،حيث اقترح د.نيوبراندر اعطاء هذه الجرعة في النسيج الدهني في منطقة المؤخرة. اما الآن فان د.نيوبراندر يقترح اعطاءجرعة64.5ميكروغرام/كغ كل ثلاثة ايام منها. كما ان اعطاء فيتامين ب6 يعتبر عامل مساعد ضروري في رفع مستوى الغلوثايين،كما ان اعطاء المثيونين قد يساعد،ولكن يجب اعطاءه بحذر بعد استخدام ميثيل-ب12 لمنع التفاعلات السلبية لها.
§ فيتامين ج: دراسة من طلاب كلية جونستون تفيد بان اضافة 500مليغرام منفيتامين ج باليوم ترفعنسبة الغلوثايون بنسبة50%،ورفع الكمية الى 1000مليغرام في اليوم بلا فائدة.
4) التهاب الامعاء: يعاني على الاقل50 %من اطفال التوحد من الامساك و/او الاسهال ,وتفيد الدراسة التي قام بها روزينو ان 95%من هؤلاء الاطفال لديهم نسب مرتفعة من بكتيريا (اي كولاي) وانواع اخرى منها تؤدي الى انتاج كميات عالية من السموم الداخلية،وقد يكون الالتهاب من الخميرة مهم ايضا،كما ان بعض انواع العلاج قد تؤدي او تسرع ظهور الالتهاب البكتيري/الخماائري اما بتغذيتهم مباشرة او بطرح المعادن السامة داخل المعي .هذه المشكلة تظهر خصوصا عند اعطاء اسيد ليبويك الفا ،وقد تظهر هذه المشكلة عند اعطاء dmsa عبر الفم،وقد تظهر بشكل اقل عند اعطاء dmpsعبر الفم ،وقد تكون نادرة عند اعطاء dmpsعبر الجلد ،انظر الملحق د لمزيد من التفاصيل .
5)مراقبة الكبد/الكلى/تعداد الدم الكامل قبل واثناء العلاج:
من المهم فحص وظائف الكلى(الكرياتنين/اليوريا) ،وظائف الكبد(SGOT, SGPT, GGT, ALT, AST) قبل استخدام بعض مبطلات السمية ،لذلك من المهم الاستمرار في مراقبة وظائف الكبد/الكلى، وبالمثل ، من المهم فحص تعداد الدم الكامل بما في ذلك صفائح الدم حيث أن بعض مبطلات السمية يمكن أن يؤثر سلبا على وظائف الكبد / الكلى ، والصفائح الدموية، والخلايا اللمفية.وسيتم مناقشة هذا الموضوع بالتفصيل ادناه.
§ خيارات علاج السمية:
§ بعد حل جميع المشاكل التي تم مناقشتها سابقايجب البدء ببرنامج ابطال سمية المعادن (هناك المزيد من معلومات متوفرة في خيارات التقييم الحيوي لأطفال التوحد والمشاكل الآخرى المتعلقة بها والتي تم نشرها من قبل معهد ابحاث التوحد).
§ هناك الكثير من أنواع علاج سمية المعادن المختلفة، وهذه الأنواع يتم اعطائها بطرق مختلفة ( عبر الوريد، عبر الفم، التحاميل ، عبر الجلد)،و الأنواع الرئيسية الثلاثة التي ستتم مناقشتها هيDMSA ,DMPS ,TTFD.ولتحديد العلاج الأنسب للأستخدام يجب معرفة مدى فاعلية، سمية، المعادن الاساسية التي قد تطرحها، أثرها على التهاب الأمعاء، الوضع القانوني، الخبرة السريرية لكل منها.
§ الخيار الأول (Dmsa):-
§ الوضع القانوني: الدواء المتناول عبر الفم معتمد من مؤسسة الغذاء والدواء (Fda) لعلاج تسمم الأطفال بالرصاص ( الذين لاتتجاوز أعمارهم السنة) حيث تكون نسبته ≥ 45 ميكروغرام/100مل من الدم. ومثل أي دواء معتمد فإن الأطباء يصفونه لعلاج التسمم بأنواع اخرى من المعادن الثقيلة وايضا ً كمضاد عند الإفراط في تناولها وايضا ً كمكمل، ولكن ينصح وبشدة استخدامه بإشراف الطبيب المختص.
§ الفاعلية: يتم اعطاء هذا العلاج ليرتبط بمجموعة واسعة من المعادن السامة ويطرحها بما فيها الرصاص ، الزرنيخ، الزئبق، القصدير، النيكل، الفلزات. وقد اظهرت نتائج دراسة أثر هذا الدواء على الحيوانات بأنه قادر على خفض مستويات الرصاص من الكلى والأنسجة الاخرى. ولكن ليس لديه القدرة على الدخول إلى داخل الخلية أو اختراق النواقل الدموية للدماغ ((BBB كما اظهرت دراسات اخرى عدم قدرته على خفض نسبة الرصاص من أدمغة الحيوانات.
§ الأمتصاص / الطرح: يتم امتصاص 20% من الدواء عند تناوله عبر الفم حيث يظهر أثره في الدم بعد 2 – 4 ساعات ويعتبر طرحه ابطئ بكثير من امتصاصه، حيث نصف العمر له يومين ويتم طرح الدواء بشكل رئيسي في البول ويأخذ شكل Dmsa- cysteine diasulfide.
§ الفحوص قبل واثناء تناول الدواء:
§ بما أن طرح هذا الدواء يتم عن طريق البول يجب مراقبة وظائف الكلى كل 2- 3 شهر.
§ أن الأستخدام الطويل لهذا العلاج يؤدي الى تثبيط عمل نخاع العظم لذلك يجب مراقبة تعداد الدم الكامل (CBC) والصفائح الدموية.
§ قد يؤدي هذا العلاج إلى اتلاف الكبد لذلك يجب مراقبة وسائط نقل أمينية في الكبد ( ALT, AST, GGT).
§ يقوم هذا العلاج بطرح ضعف كمية الزنك لذلك يجب مراقبة مستويات الزنك قبل واثناء العلاج، وبما أن مستويات الزنك قليلة عند أطفال التوحد يجب اعطاء مكملات الزنك عند الضرورة لتعديل مستواه، وإذا بقي مستواه منخفض بعد الجرعة الأولى من المكملات يجب اعطاء جرعة عالية منه (50- 100)ملغرام.
§ تكون نسبة النحاس عالية التوحد ويعمل هذا الدواء على زيادة طرحه، لذلك يعتبر استخدامه مفيد ولكن يجب مراقبة مستوى النحاس قبل واثناء العلاج.
§ لايؤثر استخدام الدواء في طرح الحديد، الكالسيوم ، المغنيسيوم
§ طرق تناول الدواء:
§ عبر الفم (Oral): تعتبر هذه الطريقة أكثر الطرق استخداما ً، حيث يتم امتصاصه بنسبة 22% تقريباً.
العوائق التي قد تواجه استخدام هذه الطريقة أنها تسبب مشكل في الجهاز الهضمي (GI) في (10-20)% من الأطفال المصابين بالتوحد، حيث تقوم البكتيريا و الخمائر في الأمعاء باستهلاك الجزء الذي لم يتم امتصاصه من الدواء.
§ عبر الوريد(IV): لم يتم اعتماد هذه الطريقة من قبل مؤسسة الغذاء والدواء (FDA)، كما أنه لايوجد أي دراسة علمية أو نظيرها على هذه الطريقة.
§ عبر الشرج (Rectal): المعلومات المتوفرة عن التحاميل الشرجية محدودة، ومن الواضح أن لها نفس فائدة الطريقة الفمية ( الأمتصاص البطيء) ومن مميزاته أنه لايؤدي إلى التهاب الأمعاء، وهذه الطريق غير معتمدة من قبل مؤسسة الغذاء والدواء(FDA) ولكن يمكن يصرف من الصيدليات بأمر من الطبيب.
§ إذا تم استخدام هذا الدواء بشكل تحاميل يمكن تناولها ً وبنفس البرنامج المعتمد للأستخدام إلا أن الأمعاء وبسبب تكرار استخدامها ثلاث مرات يوميا ً قد تتعرض للمشاكل كما أنه يجب ابقاء التحميلة من (30-45) دقيقةقد تتأثر قدرات العلاج بصفات المرضى، بعض الأهالي يعطون جرعة 10 ملغم/ كغ بشكل تحاميل ثلاث مرات يوميا ً (3-11) دورة إلا أن احد الروايات المتناقلة تفيد بأن جرعة واحدة يوميا ً قد تكون محتملة الأثر وقد تحقق توازن في حركة أمعاء الطفل بشكل أفضل من استعمالها أكثر من مرة يوميا ً. بالإضافة إلى أن التحاميل لايمكن أن تحتوي أكثر من 500 ملغم من الدواء ولذلك نحتاج لتعديل مقدار الجرعة للأطفال الكبار.مثل أي دواء شرجي هناك احتمالية حدوث طفح جلدي ويقترح استخدام مرهم عطري لحل هذه المشكلة
§ الجرعات التي يوصى باستخدامها:
§ يجب أن لا تزيد الجرعات الفموية عن 10 ملغم/ كغ للجرعة، والا تتجاوز 30 ملغم/ كغ في اليوم، تجاوز هذا الحد مرتبط بشكل واضح باحتمالية ارتفاع حدوث آثار جانبية والتسمم.
§ ينصح معظم الأطباء بإعطاء جرعة كل 8 ساعات ، وأقلية منهم يفلون تكرار الجرعات ولكن بنفس المقدار،
§ فترة العلاج النموذجية للدورة الواحدة ثلاث أيام ويتوقف عنها احدى عشر يوما ً، ومن الملائم اعادة الدورة كل اسبوعين، ومن الممكن استمرار هذه الدورات لعدة اشهر حتى يظهر إنخفاض في طرح المعادن في البول لتصبح قريبة من الحد المسموح به.
§ التدابير الوقائية:
يؤدي هذا الدواء إلى ارتفاع بسيط في طرح الزنك والنحاس لذلك يجب مراقبة مراقبة مستوياتهم، كما يجب إعطاء الزنك كمكل أثناء العلاج.
قدم الأطباء منظومة من التقارير عن الآثار الجانبية الناتجة من استخدام الدواء مدة 19 يوم متتالية؛ مشاكل الجهاز الهضمي عند 12 % من المرضى، آلالام في الجسم بنسبة 5%، ارتفاع وسائط النقل الأمينية الكبدية لدى 4%، تقرحات في الحلق والكحة لدى 4 % ، طفح جلدي بنسبة 3%، خمول بنسبة 1%، وتهيج بالأذن والعين لدى 1%، الاستخدام المطول يؤدي إلى تثبيط عمل نخاع العظم لدى أقل من 1% من الحالات ولكن عندما يتم اتباع البرنامج العلاجي ( مدته 3-11) للدورة فإن احتمالية ظهور الآثار تصبح أقل، ويفضل تقليل الجرعة في حالة ظهور اعراض خطيرة.
وهناك احتمالية لظهور الطفح الجلدي عند بعض المرضى بين الحين والآخر لذلك يجب عدم الخلط بينه وبين التفاعل التحسسي من استخدامه، وقد يعاني بعض اطفال التوحد من تراجع عابر في السلوك واللغة في مرحلة العلاج أوبعد الأنتهاء منه بفترة قصيرة.
افادت التجارب السريرية أن معظم الأطفال الذين يعانون من هذا النوع من التراجع في بداية العلاج ستقل احتمالية حدوثه في الدورات اللاحقة.ومن الآثار الجانبية الخطيرة لهذا الدواء؛ الحساسية وانحلال البشرة النخري السمي، متلازمة ستيفينز جونسون، فقر كريات الدم البيضاء والصفائح الدموية، والتي يعتبر حدوثها نادر.
وتفيد التقارير بأنه لايوجد رد فعل تحسسي من استخدام الدواء مع المضادات الحيوية إلا إذا كان للمريض تاريخ للحساسية بشكل عام أو حساسية لعوامل ابطال السمية( Dmsa, Dmps, Dimercaprollbal) عندها لن يكون المريض مرشح للعلاج باستخدام هذا الدواء، ويتوقف ذلك على شدة رد الفعل لديه، فإذا كان رد الفعل بسيط أو غير واضح فإن استخدام جرعة بسيطة من الدواء تساعد على حل المشكلة.
ان نمط حدوث انحلال البشرة النخري السمي ومتلازمة ستيفينز جونسون متوقع واسباب الأصابة غير معروفة، فكلاهما قد يظهر مع بداية العلاج أو بعد عدة اشهر من استخدامه، وتم الابلاغ عن حدوثهما عدة مرات في اطار استخدام Dmsa بالرغم من ان عشرات الآلاف من الأطفال تلقوا العلاج.
ويعتبر انحلال البشرة النخري السمي أخطر المشاكل الجلدية الناتجة من استخدام هذا الدواء ويمكن أن يكون قاتل إذا لم يتم التعرف عليه ويحدث بشكل مفاجئ وحاد جدا ً بشكل عام. ويسبب نخر بالبشرة دون حدوث التهاب جلدي. ولايوجد علاج محدد له غير الأدوية المساعدة التي تعمل على التخفيف من أعراضه.
متلازمة ستيفينز جونسون عبارة عن اضطرابات التهابية ذاتية محدودة تصيب الجلد والأغشية المخاطية، ويعتقد أن سبب حدوثها هو التجمعات المناعية للخلايا الليمفية، وتتصف هذه المتلازمة بجروح مميزة الشكل في البشرة والتهاب الحلق وتقرحات الغشائية المخاطية وارتفاع درجة الحرارة، وتبدأ بالظهور عادة بعد بدأ العلاج بأسبوع وتختفي بشكل تلقائي إذا تم إيقاف الدواء المسبب لظهورها.ويمنع استمرار العلاج لاسباب قاهرة ،فالاصابة بالتفاعل التحسسي للدواء،ومتلازمة ستيفز جونسون ،وانحلال البشرة السمي الانخري تعتبر اسباب واضحة لمنع استمرار العلاج.
فوائد العلاج
اشار العديد من اطباء ((dan الى النتائج الجيدة لعلاجDMSA بالرغم من ان هذه النتائج في بعض الاحيان تكون مصحوبة بمشاكل في الامعاء. ومن هذه الفوائد:التحسن السريع والملحوظ في القدرات اللغوية.
2 ) تحسن في التفاعل الاجتماعي.
3 )تحسن التواصل البصري.
4 ) انخفاض السلوكيات( الغير مرغوبة) ذاتية التحفيز، كما حقق الاطفال الذين يعانون من مشاكل حركية تحسن كبير في التنسيق والقوة
واجريت دراسة مفتوحة عن استخدام DMSAعلى 152 مريض بالتوحد من خلال ((A-Holmes وتم اعطاء نفس الجرعة المقترحة(10ملغرام/كغ ،( 3-11يوم) للدورة) لمدة 6 شهولر على الاقل. ولتعزيز عملية الافراز تمت اضافة حامض((alpha-lipioc acid في الشهر الثالث . وكانت النتائج في المجموعة الاصغر (1-5 سنوات) كالتالي:
10% لا تحسن
15% تحسن بسيط
39% تحسن متوسط
36% تحسن ملحوظ
توضيح:
لا تحسن: لم يحدث اي تغيير على الحالة.
تحسن بسيط: يستطيع لفظ كلمات من (1-2) مقطع ، يستطيع التعبير عن رغباته واحتياجاته لفظيا،لكن لا يستطيع اجراء محادثة.
تحسن متوسط: يصبح قريب للطبيعي، تاخر واضح في اللغة ولكن يستطيع اتمام جملة، يستطيع الاجابة عن الاسئلة:
تحسن ملحوظ: يدخل في التعليم النظامي، تاخر بسيط في اللغة او عدم وجوده، التفاعل الاجتماعي طبيعي،تواصل بصري طبيعي.
تكون النتائج اقل عند الاطفال الكبار و المراهقيين،كما ان العديد من الاطباء مثل((cave ,bradstreet,el-dahr اقرو نفس النتائج.
§ فوائد مضادات الاكسدة:
يعتبرDMPS مضاد اكسدة قوي،وقد تكون هذه الفائدة هي مصدر فاعلية هذا الدواء، واوضحت دراسة حديثة بأن الأطفال المصابين بالتوحد لديهم معدّل عالي جدا" من الأكاسيد نسبة الى معدل الغلوثايون المنخفض،وأفادت دراسة اخرى بأن هناك ارتفاع في معدل اكسدة الدهون،كما صدرت ورقة تم فيها نقاش أثر الضغط الناتج من الاكسدة على التوحد بمزيد من التفاصيل،وبشكل عام فان اثر هذا الضغط يعتبر مسألة جادة يجب نقاشها في التوحد ،وبالتالي فان مناقشة اثرDMSAٍِ المضاد للاكسدة يعتبر مهم.
الخيار الثانيDMPS:
v الوضع القانوني: DMPS معتمد من قبل مؤسسة الغذاء والدواء(FDA)، ويتم وصفه وصرفه من الصيدلية للمريض على مسؤولية الطبيب ،لذلك يجب ان يكون المريض في الولايات المتحدة على علم بوضع الدواء القانوني ، كما يجب ان تحتوي بطاقة المريض الطبية على اقرار من المرضى الذين يستخدمون هذا الدواء ،وهذا الدواء متاح في نطاق واسع في كل من اوروبا والمانيا.
v الفاعلية: يعتبرDMPS دواء فعَال في ابطال سمية المعادن، خصوصاً الزئبق،الرصاص،الكادميوم،الفضة،القصدير،الزرنيخ.واثب تت العديد من الدراسات على الحيوانات المخبرية قدرة هذا العلاج على خفض نسبة الزئبق في الكلى ومعظم الاعضاء الاخرى.وأوضحت دراسة حديثة ان تكرار استخدامه يؤدي وبشكل بطيء الى خفض نسبة مثيل- الزئبق من الدماغ ، ويكون تأثيره بسيط في الزئبق الغير عضوي.ودراسة ثالثة اظهرت انه يؤدي في بداية استخدامه الى رفع نسبة الزئبق في الدماغ ،وذلك بسبب نسبته العالية في الجسم حيث يتم نقله الى الدماغ ،وهذه العملية تعتبر من الآثار الجانبية العابرة للعلاج والتي يزول اثرها مع تكرار استخدام هذا الدواء (تنخفض خلالها نسبة الزئبق في الدماغ).
v الإمتصاص/الطرح : يتم ايضDMPS بشكل سهل وسريع في الجسم ، حيت يتحول الى داي سلفيد، ويطرح بشكل رئيسي في البول (84%من الذين يتناولون الجرعات الوريدية يطرحونه في البول بعد 6 ساعات من تناوله) عند تناوله عبر الوريد، و12% منه يطرح بشكله الاصلي وبسرعة حيث ان نصف العمر له 1.8 ساعة، و88% منه يطرح على شكل داي سلفيد وعملية طرحه ابطىء بكثير.وبالتالي فان التخلص من كل الدواء يحتاج نصف عمر20 ساعة ،وطرح الزئبق مرتبط وبقوة بطرح البول لكلا الشكلين من الدواء.
اذا تم تناول الدواء عبر الفم ،فإن عمر نصف الطرح لشكله الاصلي 4.4ساعة و9.6ساعة لشكله المتغير (يفترض ان عمر نصف الدواء يكون اقصر عند تناوله عبر الفم لانه يمر عبر الكبد اثناء هضمه حيث تتم عملية ايضه في الكبد)،ويرتبط طرح الزئبق بقوة بطرح الدواء بشكله الأصلي(0.92)،ويبلغ الذروة بعد تناوله ب 2 ساعة.وعمر النصف لطرحه بعد تناوله عبر الجلد غير معروف،ولكن يتوقع ان يكون اكبر من تناوله عبر الوريد الفحوص الواجب اجراءها قبل الإستخدام :
فحص تعداد الدم الكامل ((CBC بما فيها الصفائح الدموية.
فحص كامل لكيمياء الدم بما فيها وسائط النقل الأمينية في الكبد.
وبعض الأطباء يقترح اجراء الفحوص التالية بالإضافة للمذكورة اعلاه:
فحص مستويات المعادن في كريات الدم الحمراء.
فحص نسبة النحاس والزنك في البلازما(DMPSيؤدي الى خفضها).
فحص نسبة الحديد.
يحتاج المرضى للإستمرار في مراقبة تعداد الدم الكامل ، وظائف الكبد ،نسبة استنفاد المعادن كل 2-3 شهر اثناء العلاج.
طرق تناول DMPS:
§ عبر الفم (Oral): ان امتصاص هذا الشكل يبلغ 39% تقريبا،وهذه نسبة اعلى بكثير من نسبة امتصاص DMSA ولاتسبب هذه الطريقة مشاكل للجهاز الهضمي مقارنة بDMSA حيث ان الجرعات المتناولة اقل بكثير ونسبة امتصاصها اعلى مخلفة ورائها نسبة قليلة منDMPS لبكتيريا/خمائر الأمعاء.ويمكن اضافتها في مركب معلق للأطفال الذين لا يستطيعون تناول كبسولات ،احياناً يشتكي الأطفال من تشنجات او عدم راحة في البطن خصوصاً عند تناوله بهذه الطريقة(بالفم).
عبر الجلد (Transdermal) :اقرت تقارير حديثة بفائدة هذه الطريقة، كما اشاد بعض الأطباء بهذا الشكل من DMPS لسهولة استخدامه ولأنه شكل من اشكال ابطال السمية الغير مؤذية،كما ان آثاره الجانبية على الجهاز الهضمي اقل(مثل ممرضات الإفراط) مقارنة بتناوله عبر الفم ،وافاد بعض الأطباء بأن حوالي 1/3 الأطفال الذين يتلقون هذا العلاج يعانون من تراجع مؤقت في سلوكياتهم بعد الشهر الأول من بدء العلاج ،وعادة ما يستغرق شهر او نحو ذلك حتى تتحسن سلوكياتهم . ويتوفر العديد من المركبات المعقدة مع اختلاف نسبي في مزاياها في الوقت الحاضر
§ عبر الوريد((IV : ان تناوله بهذه الطريقة لا يحفز ظهور التهابات الجهاز الهضمي ،ووجد العديد من اطباء دان ان استخدام هذا الشكل اكثر اماناً و فاعلية في علاج الأطفال المصابين بالتوحد،الاَ انهم لا يملكون الخبرة الكافية في هذه الطريقة،ولذلك فالحاجة مستمرة لمزيد من الأبحاث والخبرة قبل ان يعمم استخدامها.
§ الجرعات التي يوصى باستخدامها:
عبر الفم (Oral) :الجرعة النموذجية 1-2 ملغرام/كغ،3 مرات في اليوم ،وتبلغ الجرعة الكلية 3-5 ملغرام/كغ/اليوم،وفترة العلاج المثالية 3 أيام يتم فيها اعطاء الجرعات،متبوعة ب11 يوم يتم فيها ايقاف الدواء(3-11 يوم/للدورة الواحدة) ،حيث يتم اعادة الدورة كل اسبوعين،وتستمر هذه العملية عدة شهور حتى ينخفض طرح المعادن في البول ليصبح قريب من المدى المسموح به.
§ عبر الجلد((Transdermalالجرعة النموذجية 1.5ملغرام/كغ،يوم بعد يوم ،تبلغ الجرعة الكلية3-5ملغرام/كغ/اليوم،ويتم خفض الجرعة الى 1ملغرام/كغ اذا ظهر ردفعل عكسي للدواء،واذا كانت الأعراض خطيرة يتم ايقاف الدواء.وينصح بعض الأطباء بإعطاء المعادن التكميلية(ضعف الجرعة الطبيعية)في الأيام التي توقف فيها الجرعات وذلك لزيادة فاعلية الدواء وتقليل المقدار المفقود من المعادن الأساسية،وقد تمتد فترة العلاج من عدة شهور الى سنة كاملة.
§ الشرجية((Rectal : الجرعة النموذجية 10ملغرام/كغ،مرة في اليوم،(3-11) للدورة الواحدة.
تدابير وقائية:
المقاطع التالية مأخوذة من حزمة DMPS Hely’s dimaval
”بين الحين والآخر يعاني المرضى من قشعريرة،ارتفاع درجة الحرارة،تحسس بالبشرة مثل الحكة او طفح جلدي ، وتختفي اعراضها عند ايقاف الدواء،وقد تعرض بعضهم للإصابة بالتفاعلات التحسسية الجلدية الخطيرة مثل متلازمة ستيفنز جونسون،الحمى متعددة الأشكال .
تحديداً عندما يتم استخدام DMPS لفترات طويلة، فإن توازن المعادن في الجسم يمكن ان يتأثر ،خصوصاً معدني الزنك والنحاس, حيث ان تناول DMPS يحرك الزئبق المهضوم في الجسم ،وهذا يحفز ظهور اعراض التسمم بالزئبق.
ومن النادر حوث الغثيان والقيء بعد تناولDimaval DMPS ،ولكن يمكن ان ترتفع وسائط النقل الأمينية (في الكبد) في بعض الحالات. لذلك من المهم مراقبة مستويات الزنك والنحاس ،وتزويد المرضى بهم عندما تكون نسبهم منخفضة.
الفوائد:
اقرَ العديد من اطباء البروتوكول وغيرهم بفوائدDMPS بشكليه الفمي،وعبر الجلد.وكانت الجوانب الإجتماعية و اللغوية من اكثرها ثأثراً عند تناوله عبر الجلد، ومن الواضح ان DMPS اكثر فاعلية من DMSA في طرح الزئبق،كما افادت دراسة(غير منشورة) ان 19 من 31 مريض قد اختفت اعراض التوحد لديهم بعد ان استخدموه،DMPS مع الغلوتثايون لاكثر من عام بالإضافة الى الوسائل العلاجية الأخرى مثل حمية غذائية محددة، المغذيات،المعادن التكميلية، علاج مضادات الممرضات.
الخيار الثالث TTFD :
الوضع القانوني: تعتبر هذه المادة غير معتمدة من قبل مؤسسة الغذاء والدواء ((FDA ويمكن ان يضاعف الأطباء الجرعات لبعض الحالات الفردية وبموافقة الصيدلاني ،وقد منحت الإعتمادية لدواء جديد يستخدم في التحقيقات ويحتوي هذا الدواء على TTFD الفمي.
الفاعلية:يعد TTFD شكل مشتق من الثيامين،ويرتبط بغشاء الخلية(تكون نسبته قليلة فيها) ليكون ثيامين حر ،وتبقى المركبات الكيميائية المصنعة خارج الخلية لترتبط ببروتين الألبومين وتقوم بإبطال سمية المعادن(SH-reactive metals ( ولكن بشكل ضعيف.ويكمن اثر TTFD الرئيسي بفسفرة مادة الثيامين الحر داخل الخلية ليكون بيروفوسفات الثيامين((TPP
وهذا يحفز عمليات الأيض ،واظهرت التجارب المخبرية على الحيوانات انTTFD يطرحshmr عن طريق البول والصفراء(مادة يفرزها الكبد) وعند تناوله مع مبطلات السمية تكون نسبة المعادن المطروحة في البول اعلى مقارنة مع اعطاء كل واحدة على حدى.واشارت دراسة الى ان 8من كل 10 اطفال مصابين بالتوحد يظهرون تحسن سريري عند علاجه بتحاميلTTFD كما اظهر بعضهم ارتفاع ملحوظ في نسبة المعادن في البول.الفحوص الواجب أجرائها قبل الاستخدام: يتم الكشف عن نقص بيروفوسفات التيامين ((TPP عند إجراء فحص نشاط النواقل الكيتونية في كريات الدم الحمراء ( TKA ) واثر إضافة بيروفوسفات الثيامين (TPP ) للتفاعل حيث يصبح (TPPE )، ولا يعتبر هذا الفحص ضرورة للسماح باستخدام (TTFD ) كعلاج. وفي دراسة وجد أن 2 من كل 10 اطفال كانوا يعانون من نقص (TPP ) في البداية، و لا يتوقع حصول استجابة. وهذا الفحص لا يعطي أي معلومات عن نقص تراي فوسفات الثيامين (TTP ) ، الذي يعتبر في الوقت الحاضر عاملا مساعد غير معروف.
